制藥純化水設備中的連續微生物控制法

工藝水系統通常應用連續的方法控制微生物,并進(jìn)行周期性消毒。本節討論采用連續的 方法控制微生物生長(cháng)。

A. “熱”系統

防止細菌生長(cháng)的最有效和最可靠的方法是在高于細菌易存活的溫度下操作。如果分配系 統維持在熱狀態(tài)下，常規的消毒可以取消。

系統在80°C的溫度下操作，有很多的歷史數據表明在這種條件下能防止微生物生長(cháng)。目 前，很多公司在70°C的溫度下驗證水系統。在較低的溫度下操作的優(yōu)點(diǎn)包括節約能源、對人 的傷害風(fēng)險低、減少紅銹的生成。系統在這個(gè)范圍內的較高溫度下操作在微生物污染方面具 有更高的安全性。在80C以下的有效性必須在實(shí)例的基礎上用檢測數據來(lái)證明。

需要注意的是，這個(gè)溫度范圍不會(huì )去除內毒素。當內毒素是我們所關(guān)注的問(wèn)題時(shí),必須通 過(guò)設計合理的處理系統來(lái)去除它。

B. “冷”系統

在這個(gè)例子中用“冷”這個(gè)詞的意思是指一個(gè)系統維持在足夠低的溫度下來(lái)抑制微生物 生長(cháng)。雖然這被證明是有效的,但是其需要能耗及與其相關(guān)的成本，對這種類(lèi)型的系統總的來(lái) 說(shuō)操作成本是很高的。通常情況下廣冷”系統是在4°C到10°C＜我國藥典附錄中提及的是低于 4°C＞的溫度下操作。在15°C以下微生物的生長(cháng)率明顯降低,因此與常溫系統相比，冷系統的 消毒頻率可能要降低。特定溫度下的有效性與否,在任何特殊系統中相關(guān)的消毒頻率必須在 實(shí)例的基礎上通過(guò)統計分析來(lái)確定。

C. “常溫"系統

任何制藥用水系統的循環(huán)溫度都是通過(guò)需要達到的微生物標準或需要達到的使用溫度 來(lái)確定的。在行業(yè)中，“常溫”的純化水系統通常使用臭氧和/或熱水消毒，與“熱”或“冷” 系統相比，通常需要較低的生命周期成本，并且還減少了能量消耗。然而,在沒(méi)有提高系統消毒 水平的情況下，在儲罐和分配循環(huán)中缺少溫度控制會(huì )導致系統內生物膜的形成,偶爾或不可預 測地產(chǎn)生微生物不符合規定的水，以及導致不在計劃內的水系統停機。

D. 臭氧

臭氧能有效的控制微生物。它是一種強氧化劑，與有機體發(fā)生化學(xué)反應并殺死它們。消 滅這些有機物而產(chǎn)生有機化合物，臭氧可能會(huì )進(jìn)一步退化,最后變成二氧化碳。臭氧作為氧化 劑其氧化性是氯的兩倍，需要不斷地加入來(lái)維持濃度。

在任何藥典規定用水系統和大多數其它應用中，我們希望使用點(diǎn)的水完全沒(méi)有臭氧。臭 氧一般通過(guò)紫外線(xiàn)輻射來(lái)去除。254納米的紫外線(xiàn)能把臭氧轉變成氧氣。較普遍的設計是維 持儲罐中臭氧濃度在0.02ppm到O.lppm之間，在分配環(huán)路的起始端用紫外線(xiàn)輻射去除臭氧。 為了對環(huán)路本身進(jìn)行消毒，紫外線(xiàn)在不用時(shí)可以關(guān)掉，臭氧會(huì )在環(huán)路中循環(huán)。破壞臭氧所需要 的紫外線(xiàn)量一般是控制微生物需要量的2到3倍。應該做測試來(lái)證明在使用點(diǎn)沒(méi)有臭氧。

E. 紫外線(xiàn)

紫外線(xiàn)經(jīng)證明能減少儲存和分配系統中微生物數量。紫外線(xiàn)波長(cháng)在200到300納米的時(shí) 候有殺菌能力，這個(gè)波長(cháng)范圍低于可見(jiàn)光譜。紫外線(xiàn)使DNA失去活性來(lái)減少微生物。紫外線(xiàn) 經(jīng)常被認為是殺菌裝置，但實(shí)際上不是。光線(xiàn)的有效性取決于它作用的水的質(zhì)量、光線(xiàn)的強 度、水的流速、接觸時(shí)間和細菌存在的類(lèi)型。

F. 過(guò)濾

與其它的微粒物質(zhì)一起,細菌和內毒素可以通過(guò)過(guò)濾去除。過(guò)濾的介質(zhì)可能是微濾（2? 0.07微米）也可能是超濾（0.1?0.005微米）這樣的數值范圍。必須保持這些過(guò)濾器的完整 性。

（1） 微孔過(guò)濾

微孔過(guò)濾包括使用筒式過(guò)濾器，折疊式過(guò)濾器,和錯流過(guò)濾膜元件。這些過(guò)濾器能去除 100微米到0.1微米大小的微粒。筒式和折疊式過(guò)濾器允許水從垂直于水流方向的濾芯纖維 壁流過(guò)。由于過(guò)濾器的孔徑較小,微粒被截留在過(guò)濾器的外壁，或在過(guò)濾器內部（筒式過(guò)濾器）。 經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后,過(guò)濾器里充滿(mǎn)了微粒，需要更換一個(gè)新的濾芯。

（2） 超濾

超濾可以用來(lái)從水源中去除有機物和細菌，還有病毒和熱源。過(guò)濾一般從0.1微米到0.01 微米。錯流超濾強制使水平行地流過(guò)過(guò)濾介質(zhì)，太大的微粒通不過(guò)膜元件，在濃水流中排出系 統（一般是進(jìn)水流的5?10%）。這允許過(guò)濾器進(jìn)行自清洗并消除了要經(jīng)常更換膜元件的需要。 這種類(lèi)型的過(guò)濾可以應用在特定情況下儲罐后面的“維護”措施。

一般而言，對于任何的純水系統而言，不推薦使用儲罐后面的過(guò)濾。這是考慮到了在過(guò)濾 器的前面的一側細菌會(huì )繁殖，雖然過(guò)濾器的孔徑在理論上比細菌的大小要小，但最終在過(guò)濾器 后面一側可能還會(huì )發(fā)現細菌。另外的顧慮是過(guò)濾器潛在的滋生物聚集,這可能增加了微生物 生長(cháng)的機會(huì )。然而，循環(huán)泵后面的過(guò)濾器有時(shí)應用于水系統當中。系統設計應以所獲得的儲 罐前的水質(zhì)為基礎。不能依靠?jì)藓竺娴倪^(guò)濾器對水進(jìn)行純化處理。

G.循環(huán)

大多數新的水系統的分配是用一個(gè)循環(huán)回路。循環(huán)的主要目的是減少微生物的生長(cháng)或微 生物附著(zhù)在系統表面的機會(huì )。雖然這個(gè)方法不被廣泛認可，但是我們認為與水的湍流相結合 的剪切力可以抑制滋生物的聚集和細菌在表面的附著(zhù)。要達到此效果的流速通常認為是要超 過(guò)3ft/sec（0.9米/秒）或雷諾數大于2100o如果在短期內水的使用次數高，流速可能會(huì )下降，只 要使系統維持在正壓下就不會(huì )對系統產(chǎn)生影響。在熱和冷系統中，循環(huán)也是用來(lái)使整個(gè)系統 維持在適當的溫度。

研究表明去除生物膜需要的流速要高于實(shí)際水系統的流速（高于15ft/sec）_o然而，高的 流速（5ft/sec或更高）結合使用抗菌劑，如臭氧或氯，可能在很長(cháng)的時(shí)間內能有效地去除生物膜。

如果對分支的長(cháng)度有限制，在短的分支管段的端頭可以維持在湍流狀態(tài)。這個(gè)限制的長(cháng) 度隨著(zhù)分支管段直徑的不同而不同，受主管道直徑的影響較小。按照經(jīng)驗法則，最大死角是6 倍分支管道直徑。這個(gè)經(jīng)驗法則對于在大的主管上有小的分支的情況下可能很難達到，這可 能會(huì )導致不能接受的長(cháng)死角?；诔^(guò)廣泛應用的經(jīng)驗法則上考慮，認識到把死角作為一個(gè)

關(guān)注的區域，并通過(guò)采用適當的措施在最初的設計或在如果是不可避免的情況下，實(shí)行特別的 規定進(jìn)行說(shuō)明來(lái)防止死角是非常重要的。其他的要考慮的因素包括操作溫度，主管內的流速 和使用頻率（如果死角是一個(gè)使用點(diǎn)）。